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剂泰医药CEO赖才达:人人都做新药分子,我们为什么去做制剂平台?

本文作者:刘海涛 2021-06-18 14:18
导语:剂泰医药,由AI药物晶型研发公司晶泰科技孵化而来,聚焦在药物递送、制剂研发赛道,这也是一条颇有特色的赛道。

十一年前,张小龙找来10个开发员,在一间封闭开发的办公室(被称为“小黑屋”),开始没日没夜的开发微信;那一年,新浪成为了极少数主营业务转型成功的互联网企业,新浪微博用户基础在一年时间就扩大了25倍之多。

从今天的成效来看,微信、新浪微博、小米、美团、陌陌等所有勇于选择的创业者,在那一年都抓了最好的时代,收获了自己的成功。

如今,同样的故事或许正在生物制药行业上演。

近期,雷锋网(公众号:雷锋网)《医健AI掘金志》以“AI制药·下一个现象级赛道”为主题,邀请了百图生科、剂泰医药(METiS)、未知君、望石智慧、英矽智能、星药科技等六家先锋企业,进行了一场线上云峰会分享。

此前,我们陆续推出五位嘉宾的演讲精编:《百图生科科学顾问高欣》;《未知君首席生信科学家胡函》;《望石智慧高级算法专家周文彪》;《英矽智能首席科学官任峰》;《星药科技CEO李成涛》,感兴趣的读者可以拓展阅读。

我们希望,通过见证这些最勇敢的创业者,能够见证一个新赛道的崛起与未来。

作为该系列的最后一篇演讲内容,剂泰医药CEO赖才达围绕新药制剂开发谈了很多自己的心得体会。

METiS 剂泰医药由AI药物晶型研发公司晶泰科技孵化而来,公司继承了晶泰科技的 AI 实力,并选择聚焦于药物递送、制剂研发赛道,是全球首家以 AI 驱动的药物制剂开发初创公司。

其可以为生物制药公司提供制剂开发和优化服务,同时也会基于其专有的高通量 AI 制剂平台搭建制剂新药管线等。

他表示,现在越来越多新药分子面临制剂开发困难。

首先90%小分子本身就面临药物动力学问题,例如通透性差、溶解度差等现象,这都对最后成药性造成极大影响。

其次就是新型态药物(New Modalities),例如核酸药物的靶向递送,这更加考验材料和制剂优化方式。

开发者希望知道大分子结构和不同辅料、纳米材料如何交互作用,在不同生理微环境下条件,有什么样物理和动力学性质差异。

但迄今为止,基本没有一个特别好的算法可以连接,微观尺度分子及制剂交互作用和宏观尺度药物动力学性质。

传统的制剂开发手段,更像是手艺活,非常仰赖专家经验法则,专家依据分子预测其性质,做简单试错,能够搜寻空间非常有限。

所以更需要AI来驱动新药制剂开发,帮助了解药物递送本质以及原理和性质,进一步大幅提升药物开发效率,提升传统制剂开发手段。

在此背景下,剂泰医药推出了AI驱动制剂开发平台AiTEM,其中包含可生成处方及工艺的大数据高通量药物递送及制剂平台,以及以分子模拟及人工智能预测药物物理及动力学性质的计算平台。

依托该平台,剂泰在成立不到一年情况下,就相继获得华海药业、博腾医药两家知名上市药企的合作支持。今年以来剂泰医药已经累计完成了三轮融资,其中不乏红杉资本中国、五源资本(原晨兴资本)等知名 VC。

以下为赖才达演讲内容,《医健AI掘金志》做了不改变原意的整理和编辑:

大家好,我是METiS剂泰医药CEO赖才达,非常高兴分享我们的项目。

METiS致力于AI驱动新药制剂开发,尤其是drug delivery(药物递送)环节。

我们的愿景是致力于成为新药递送的设计师,其中主要包含以下三点:

通过提高BA、稳定性来提升大、小分子成药性;

改善药物释放控制,得到更好药物效果;

通过新药递送系统,设计临床差异化制剂新药,也就是505b2二类新药。

公司最早由美国工程院院士创立技术构想,并由晶泰科技孵化算法基础;

我们的目标是把高通量平台产生的数据结合算法,去计算一个分子与成千上万个分子之间的交互作用,最终把微观尺度信息和宏观尺度的物理动力学性质关联在一起。

通过这样的构想,我们完成了全世界第一个AI驱动新药制剂以及药物递送开发平台构建。

目前,该平台已经推动几种药物开发,从去年底开始到现在,已经开发十几个PCC项目,预计今年可以申报第一个IND,这也体现AiTEM平台可以规模化,有效率产生临床差异化管线。

今天主要介绍平台技术机理,包括怎样预测、设计、优化制剂递送材料,此外也会结合一些案例,通过平台讲解怎样产生临床差异化管线。

我们一般认为药物递送都是在小分子环节,但目前提升药物递送已成为新一代药物的核心部分。

例如PROTAC或核酸药,这种新化学分子原件非常需要以递送为核心手段去成药。

此外,我们在开发平台过程中,也发现很多传统手段都需要革新。

传统制剂开发手段,更像是手艺活,非常仰赖于专家经验法则,专家依据分子预测其性质,做简单试错,能够搜寻的空间非常有限。

所以在这个环节中,AI制剂设计的价值会非常大,会从绿叶辅助陪伴成为真正的核心环节。

首先第一个价值点,505b2改良型新药开发。

目前,美国已经有很多药企都在这方面投入,类似Reata, Recursion等公司就主要做药物重定向、老药新用开发。

剂泰打造的AiTEM平台主要用于找寻老药新用机会,满足临床缺陷,并进一步研究药物PK、PD性质,在3~6个月内完成立项到药物制剂开发(非CMC工艺开发)。

第二个价值点,新形态药物核心环节药物递送,将药物包裹在纳米载体内,靶向递送到对应组织或靶向细胞中。

例如把mRNA、Base editor等复杂分子,高效送到特定细胞里,在这方面的材料设计,多元组份设计复杂度会大幅度提升,这也是我们的开发重点。

METiS是先从底层了解小分子药物与辅料之间的交互作用,再进一步了解RNA、多肽、甚至抗体或蛋白等大分子与辅料之间的交互作用。

那我们是怎样切入AI药物递送这一赛道的?

自己和团队还在晶泰内部时,就发现越来越多药物分子,像NCE、多肽,或siRNA等复杂药物分子,都面临剂型开发困难。

光是小分子就有90%药物面临药物动力学问题,例如通透性差、溶解度差等。

这都会对成药性造成影响。相比药物分子筛选,医药行业里面更加缺少一个更先进的药物递送工具。

在和很多大药企合作的时候,他们经常上来就问我们,是否可以设计一套计算工具用在开发环节,从而实现知道分子结构之后,即可快速了解其在不同辅料,不同工艺条件,不同环境下有怎样的物理跟动力学性质。

一开始我们运用传统方法计算,例如CADD工具,试图解释一个分子在复杂辅料环境下,会有什么物理性质,但并没有得到理想结果。

看到这个痛点之后,我们又是怎样决定出来创业的?

传统制剂开发过去非常仰赖专家经验,可能先是从单一材料或几种材料结果去预测优化条件,采用试错方式,数量非常有限,搜寻空间也非常有限。

看到这个痛点之后,结合自己这么多年的AI学习和研发经验,我就问自己:“既然AI可以筛选分子结构、进行疾病预测,那能不能应用到药物递送环节当中。”

刚开始有这个设想的时候,自己还比较紧张,因为我们看下来,光设计元件的选择,载体参数设计,宏观配方、处方工艺条件筛选,大概就有1010到1020以上设计空间。

在这么大挑战下,最开始我们就透过AI把设计空间给框出来,然后用virtual screening(虚拟筛选)方式做初筛。

初筛完之后,再到高通量试验平台上做迭代,迭代结果重新输入到AI系统以进一步优化试验,循环迭代试验可以在数万级数据空间内大幅提升专家效率。

这种底层技术可以帮助我们了解药在微环境下的性质,透过这个性质再去预测,去优化,就可以解决临床上需要面临的问题,跨维度、跨不同物理尺度优化药物制剂开发技术。

为什么除了我们还没有任何一家AI公司布局这个方向?

其中最主要原因就是缺乏底层基础,也就是没有公开大数据库做 data training,现在公开数据库大概只有几千例数据,很难做训练。

而且其还缺乏CADD量子力场计算工具、没有高通量实验平台等,这些先天缺陷,让其他企业没有办法驱动训练 AI学习系统。

从核心优势角度来讲,剂泰主要完成三个核心技术突破:

(1) 高通量量子化学算法, 计算API分子与多元辅料交互作用;

(2) 高通量实验模组,针对各个剂型模拟药物递送的生产工艺及生理递送微环境;

(3) AI算法完成虚拟筛选及优化制剂设计及组合筛选。

通过计算及高通量实验,完成迭代式学习推荐,最终生成制剂处方,完成后续的产品开发,所以平台是真正用数字化计算表征药物的递送平台。

通过这样的平台,主要可以做三件事:

第一,分子成药性优化,通过制剂优化即工艺处方优化、提升创新分子结构本身成药性。

第二,药物递送系统(DDS)方案设计,透过我们平台设计不同DDS方案,满足临床缺陷。

第三,老药新用产品开发,从立项到IND全流程开发平台。

更具体地来说,第一个是成药性优化过程。

对每一个剂型里,每一个辅料进行解构,新分子进来后,和解构单元体进行量子化学计算其交互作用,以此表征分子在该环境下的物理性质,快速筛选一个药在新递送条件的特征(Features)。

本来可能要花几个月,甚至一年去完成的复杂计算,现在只要几分钟到一小时就可以完成,这是底层算法的一个重大突破。

以固体分散体为例,该剂型是透过无定形分子型态帮助药物增溶。

在无定型状态下,寻找高分子辅料加强药物分子在Solid Dispersion下的稳定状态,这样可以避免药物分子重新结晶,增加其溶解度,从而提高生物利用度。

其中最主要问题在于,需要知道药物分子怎样与各种高分子载体相互作用?

我们能够了解最底层作用机制,在固分体里API分子怎么与载体交互作用,以及他们相互分布是什么样子,从而预测药物会不会稳定,溶解度或溶出速率是否会提高。

其中固分体开发往往会面临两个矛盾,当想提高固分体生物利用度时,需要化学势能尽可能大,但当API过饱和度时,又会增加API重结晶的风险。

就像很多药企在开发时遇到的困境,找到一种生物利用度很高的ASD,但在开发药物临床二期时,却发现这种ASD不稳定,再重新结晶会大幅度影响开发效率跟周期。

剂泰主要依据AI和计算平台去预测化学势能和稳定性,虚拟筛选材料并进行处方及工艺条件优化, 解决这类矛盾,设计不同高分子与药物组分,提升他的driving force,然后又能够提升稳定活化能。

我们在实际反应条件里做ASD成分优化,大家也知道这个筛选过程很艰难,运用高分子载体数据库,选择合适试剂,然后通过高通量训练,构建AI模型或分子模拟进行预测。

整个过程中确实是可以找到一些非常有趣的结果,除了预测稳定性之外,甚至可以找到非常多,专家找不到的处方条件,从而帮助专家突破本来trial-and-error和靠经验法则时的决策误区。

以上就是我们核心的优势,对非线性数据进行归纳整理,建立预测能力帮助辅料优化及多元辅料筛选,甚至工艺条件筛选,进而优化药物载药量,溶出条件,稳定性等。

从简单液体制剂,到固体分散体,直压,甚至更复杂微球、透皮,这种大分子利用平台聚合物胶束/脂质纳米粒等等。

在这一系列都可以从这些底层交互作用去做材料设计,甚至新材料设计来做DDS技术优化。

就像我前面介绍,DDS是未来开发新药非常重要的一个方向,不管我们做制剂开发、还是小分子药物递送、mRNA药物递送,如果有能力破解这些底层递送核心问题,就可以满足专家非常难优化的这些条件。

当我们把DDS解决之后,结合老药新用平台,开发满足临床需求的产品,才是我们真正的初衷。

与505b1创新药不一样,505b2不需改变分子本身结构,通过改变递送方式或适应症方向从而满足临床缺陷,就可以明显提高成药成功率。

我们希望可以快速实现立项到临床验证的闭环,从而实现闭环学习过程。

整个AiTEM平台搭建基本就是从临床开始,挖掘大量数据,找出不同适应症领域药物开发机会,如CNS、慢性肾病、代谢性疾病、疼痛性疾病、甚至是许多肿瘤性疾病。

开发思路有两种,

一种是跟递送相关,例如减毒增效,提升病人依从性;

二是改变适应症,解决无药可用的问题,从立项一路到POC,大概3~6个月就可以完成。

以抗癌的一线用药紫杉醇为例,因为本身可溶性和成药性问题,原研使用蓖麻油衍生物,存在一定过敏性问题。雷锋网

我们尝试去掉不良条件,透过简单制剂来满足成药性质,实现双倍剂量,达到减毒增效作用,最终目标是让毒性和工艺成本都明显降低。

通过机器学习、强化学习方法,最终筛选大概到106次到107设计空间,做全局优化,这种数量已经远远超过目前专家能力,在大的设计空间中找到最优条件,再做动物试验,得到很好结果。

其实,剂泰不仅做制剂开发的效率提升,更多是透过搜寻能力提升之后,找到专家找不到的成药机会。

我们的愿景也是成为一个拥有算法平台+高通量试验平台+立项平台+管线转化平台的生物科技企业。

今天非常高兴介绍我们的项目,AI drug delivery是一种颠覆性技术,通过这样手段可以初步从小分子药布局进行改良性新药开发,下一步将开发具有靶向作用的核酸技术平台,把更多好药提供给患者。雷锋网

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